فعالیت ضد درد و تب بر 4-هیدروکسی ایزوفتالیک اسید

4-هیدروکسی ایزوفتالیو اسیدیک محصول جانبی از تولید اسید سالیسیلیک توسط واکنش کلبه اشمیت است و مشخص شده است که جزء اصلی'گرد و غبار قهوه ای' بقایای فرآیند تصعید برای خالص سازی اسید سالیسیلیک 1 • تجزیه و تحلیل یک نمونه معمولی از'گرد و غبار قهوه ای'. نشان داد که حاوی 10 درصد اسیدهای سالیسیلیک، 82 درصد اسیدهای 4-هیدروکسی ایزوفتالیک و 3 درصد از اسیدهای 2-هیدروکسی ایزوفتالیک، همراه با مقداری مواد معدنی است.

بنابراین، از این منبع مقدار قابل توجهی از اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک به طور بالقوه در دسترس است، که شیمی آن به عنوان بخشی از یک برنامه تحقیقاتی در مورد واکنش کلبه-اشمیت در آزمایشگاه تحقیقات شیمی بررسی می شود. با توجه به شباهت ساختاری آن به اسید سالیسیلیک، در آزمایشگاه تحقیقات شیمی پیشنهاد شد که اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک نیز ممکن است دارای خواص دارویی مشابهی باشد. بر این اساس، در فوریه 1954، تحقیقات فارماکولوژیک در ور آغاز شد و از آنجایی که یافته‌ها مطلوب بود، مطالعات بیوشیمیایی نیز انجام شد.

در آزمایش‌های اولیه، داروها از طریق مسیر داخل صفاقی تجویز می‌شدند، مشتقات آسپرین و اسید فتالیک در صمغ اقاقیا 5 درصد معلق بودند. در آزمایش‌های ضددردی، از شکل ساده‌شده‌ای از مسکن گرین، یانگ و گادفری۳ استفاده شد که پاسخ‌ها را بر حسب فشار اعمال شده به نوک دم، مورد نیاز برای برانگیختن صدای جیر جیر موش‌های جوان اندازه‌گیری می‌کند. این روش نشان داد که اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک بدون شک دارای خواص ضددردی است و میانگین دوز موثر آن 303 (حدود 261-353) میلی‌گرم در متر است. در هر کیلوگرم در آزمایش‌های مقایسه‌ای، 4 · 1 (محدودیت‌های 3 · 2-5 · 5) درصد از فعالیت کدئین را نشان داد. میانگین دوز کشنده (LD50) برای موش‌های جوان 1071 (محدودیت 968-1185) میلی‌گرم در متر بود. در هر کیلوگرم بر متر، و دوز 600 میلی گرم در متر. در هر کیلوگرم توسط تمام هشتاد و هفت موش صحرایی که آن را دریافت کردند تحمل شد. مقایسه LD50 اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک با ارقام منتشر شده مربوطه برای کدئین 4 نشان می دهد که حدود 10 درصد سمیت کدئین را دارد. در مقایسه با اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک، آسپرین هم سمی تر و هم کمتر مؤثر بود. LD50 541 (حدود 485-603) mgm بود. در هر کیلوگرم بر متر، و دوز 300 میلی گرم در متر. در هر کیلوگرم بر کیلوگرم، که توسط همه موش‌ها تحمل می‌شد، هیچ اثر ضددردی نشان نداد، اگرچه به نظر می‌رسید که دوزهای بالاتر این کار را انجام دهد. در آزمایش‌های مقایسه‌ای فعالیت ضد تب در خرگوش، مشخص شد که اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک تقریباً به اندازه آسپرین در مقابله با تب‌های ناشی از تهیه پیروژن از Proteus vulgaris مؤثر است.

از آنجایی که اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک وعده داده بود که ارزش بالینی از نوعی مشابه، اما بیشتر از آسپرین داشته باشد، یک آزمایش سمیت مزمن با تجویز این دارو در 0.5 و 1.0 درصد در رژیم غذایی به موش برای مدت زمان انجام شد. دوره چهارده هفته در این آزمایش، سمیت بسیار پایینی از خود نشان داد، همان ترتیبی که آسپرین به عنوان مرجع مورد استفاده قرار گرفت. همچنین آزمایشات ضد درد با اسیدهای 2-هیدروکسی ایزوفتالیک، فتالیک، ترفتالیک و ایزوفتالیک انجام شد. 2-هیدروکسی اسید تقریباً برابر با 4-هیدروکسی بود، در حالی که اسیدهای جایگزین نشده فعالیت جزئی نشان دادند.

بررسی های اولیه در مورد دفع اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک توسط موش ها نشان داد که ظرف 24 ساعت. حدود 40 درصد از 10 میلی گرم. دوز داده شده توسط لوله معده بدون تغییر در ادرار و حدود 25 درصد در فرک ها دفع می شود. روش تخمین بر اساس رنگ ارغوانی متمایل به قرمز است که وقتی اسید با نیترات فریک واکنش نشان می دهد تشکیل می شود. هیدرولیز اسیدی نتوانست مقدار اسید 4-هیدروکسی ایزوفتالیک آزاد را افزایش دهد، که نشان دهنده عدم وجود برخی اشکال کونژوگه در ادرار است، در حالی که عدم وجود سایر متابولیت های ممکن مانند اسیدهای سالیسیلیک، p-هیدروکسی بنزوئیک و جنتیزیک با استفاده از کاغذ نشان داده شد. الکتروفورز کارآزمایی‌های بالینی برای بررسی کاربردهای درمانی احتمالی این یافته‌ها در حال انجام است.